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Zusammenfassung
  • Die Diversifizierung von Peptiden in späten Syntheseschritten durch eine begrenzte Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen und eine vorwiegende Abhängigkeit von der nativen Nukleophilie der peripheren Seitenketten eingeschränkt. Insbesondere bewahren die meisten chemischen Ansätze zur Tyrosinmodifikation die intrinsische Polarität des phenolischen Restes, wodurch die strukturelle und physikalisch-chemische Vielfalt, die durch eine Funktionalisierung in späten Syntheseschritten erreicht werden kann, eingeschränkt wird. Im Gegensatz dazu kehren biologische Systeme die Phenolpolarität durch enzymatische oxidative Umpolung vorübergehend um, was Bindungsbildungen ermöglicht, die mit herkömmlichen synthetischen Strategien schwer zu erreichen sind. Diese Arbeit demonstriert eine metallfreie synthetische Plattform, die diese oxidative Strategie in eine praktische Methode zur Modifikation kurzer Peptide umsetzt. Die milde Oxidation von Tyrosinresten unter Verwendung eines hypervalenten Iod(V)-Reagenzes erzeugt in situ elektrophile ortho-Chinon-Zwischenprodukte unter Bedingungen, die mit einer Viehlzahl von Aminosäureseitenketten kompatibel sind. Das kontrollierte Abfangen dieser gängigen Zwischenprodukte ermöglicht zwei komplementäre Diversifizierungswege innerhalb eines einheitlichen Rahmens: (i) die Bildung von Phenazin-Gerüsten und (ii) die periphere Modifikation durch ortsselektive Tyrosin-Cystein-Vernetzung. Diese Methodik funktioniert bei dicht funktionalisierten Oligopeptiden und ermöglicht eine Modifikation in späten Reaktionsstadien, ohne auf Schutzgruppen-intensive oder de-novo-Synthesewege zurückgreifen zu müssen. Über die Peptiddiversifizierung hinaus wurde die Reaktivität von o-Chinon-Zwischenprodukten genutzt, um Cystein-kennzeichnende Tags mit Fluorophoren zu entwickeln, was eine chemoselektive Markierung unter milden Bedingungen ermöglichen. Parallel dazu wurde ein Festphasen-gebundener hypervalenter Iod(V)-Katalysator für die oxidative Umlagerung von tertiären allylischen Alkoholen unter Durchflussbedingungen eingesetzt, was die Effizienz und Skalierbarkeit immobilisierter Katalysatoren für metallfreie oxidative Umwandlungen demonstriert. Zusammenfassend etabliert diese Arbeit die phenolische Umpolung als generalisierbares Designprinzip für die Peptidfunktionalisierung und erweitert den Anwendungsbereich der hypervalenten Iod(V)-Chemie auf komplexe biomolekulare und synthetische Substrate.
Abstract
  • Late-stage diversification of peptides remains constrained by limited functional-group tolerance and a predominant reliance on the native nucleophilicity of peripheral side chains. In particular, most chemical approaches to tyrosine modification preserve the intrinsic polarity of the phenolic residue, thereby restricting the structural and physicochemical diversity accessible through late-stage functionalization. In contrast, biological systems transiently invert phenol polarity through enzymatic oxidative umpolung, enabling bond constructions that are difficult to achieve using conventional synthetic strategies. This thesis demonstrates a metal-free synthetic platform that translates this oxidative strategy into a practical method for the modification of short peptides. Mild oxidation of tyrosine residues using a hypervalent iodine(V) reagent generates electrophilic ortho-quinone intermediates in situ under conditions compatible with a wide range of amino acid side chains. Controlled interception of these common intermediates enables two complementary modes of diversification within a unified framework: (i) formation of phenazine frameworks, and (ii) peripheral modification through site-selective tyrosine-cysteine crosslinking.This methodology operates in densely functionalized oligopeptides and enables late-stage modification without recourse to protecting-group-intensive or de novo synthetic routes.Beyond peptide diversification, the reactivity of o-quinone intermediates was exploited to develop cysteine-labeling tags with fluorophores, enabling chemoselective tagging under mild conditions. In parallel, a solid-phase hypervalent iodine(V) catalyst was employed for the oxidative rearrangement of tertiary allylic alcohols under continuous-flow conditions, demonstrating the efficiency and scalability of immobilized catalysts for metal-free oxidative transformations.Collectively, this work establishes phenolic umpolung as a generalisable design principle for peptide functionalization and extends the utility of hypervalent iodine(V) chemistry to complex biomolecular and synthetic substrates.
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