Inhalt

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  1. Einleitung
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  1.1. Vorkommen, Isolierung und Strukturaufklärung
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   1.1.1. Vorkommen
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   1.1.2. Isolierung und Strukturaufklärung
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  1.2. Biologische Eigenschaften
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   1.2.1. Mode of Action
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   1.3. Biosynthese
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   1.4. Bisherige chemische Synthesen
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   1.5. Zielsetzung
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  2. Allgemeiner Teil
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  2.1. Retrosynthetische Betrachtung
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   2.1.1. Retrosyntheseweg A
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   2.1.2. Retrosyntheseweg B
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  2.2. Syntheseroute 1
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   2.2.1. Synthese der Vorstufen
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   2.2.2. Synthese der enantiomerenreinen Zyklisierungsvorstufe
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   2.2.3. Zyklisierung und letzte Schritte der Totalsynthese
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  2.3. Syntheseroute 2
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   2.3.1. Carvonweg
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   2.3.2. Organokatalyse
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   2.3.3. Kupplungsreaktion
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  2.4. Analyse und Auswertung der biologischen Daten
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   2.4.1. Biologische Ergebnisse und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen
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   2.4.2. Molecular-Modelling Untersuchungen
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   3. Zusammenfassung und Ausblick
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  4. Experimenteller Teil
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  4.1. Allgemeine Angaben
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   4.1.1. Verwendete Geräte und Reagenzien
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   4.1.2. Durchführung der biologischen Tests
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  4.2. Synthesevorschriften
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   4.2.1. Synthese von (1H-Indol-4-yl)-methanol (57, CHB034)
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   4.2.2. Synthese von 4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1H-indol (58, CHB-014)
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   4.2.3. Synthese von 4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1H-indol-3-carbalde-hyd (59, CHB016)
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   4.2.4. Synthese von 4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-carbaldehyd (51, CHB017)
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   4.2.5. Synthese von (E)-3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)acrylsäureethylester (50, CHB-018)
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   4.2.6. Synthese von 3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-ensäureethylester (rac-63, CHB-019)
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   4.2.7. Synthese von 2-Azido-3-(4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-ensäureethylester (rac-65 und rac-66, CHB-020)
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   4.2.8. Synthese von 2-Amino-3-(4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-ensäureethylester (rac-67 und rac-68, CHB024)
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   4.2.9. Synthese von 3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methyl-2-(4-nitrophenylsulfonamido)hex-4-ensäureethylester (rac-38 und rac-69, CHB025)
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   4.2.10. Synthese von 7,7-Dimethyl-8-(4-nitrophenylsulfonyl)-2-tosyl-6,6a,7,8,9, 9a-hexahydro-2H-isoindolo[4,5,6-cd]indol-9-carbonsäureethylester (rac-70 und rac-71, CHB026)
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   4.2.11. Synthese von (2R,3S)-3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-2,3-dihydroxypropansäureethylester (41, CHB051)
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   4.2.12. Synthese von (E)-3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)acrylsäure (85, CHB033)
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   4.2.13. Synthese von (S)-3-(2-Bromoacetyl)-4-phenyl-oxazolidin-2-on (94, CHB-040)
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   4.2.14. Synthese von (S)-4-Benzyl-3-(2-bromoacetyl)oxazolidin-2-on (95, SEM-001)
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   4.2.15. Synthese von (S)-2-Oxo-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidin-3-yl)ethylphos-phonsäurediethylester (96, CHB-041)
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   4.2.16. Synthese von (S)-2-Oxo-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidin-3-yl)ethylphos-phonsäuredimethylester (97, CHB078)
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   4.2.17. Synthese von (S)-2-Oxo-2-(2-oxo-4-benzyloxazolidin-3-yl)ethylphos-phonsäuredimethylester (98, SEM002)
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   4.2.18. Synthese von (S,E)-3-(3-(4-(((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)acryloyl)-4-phenyloxazolidin-2-on (90, CHB036)
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   4.2.19. Methode 1
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   4.2.20. Methode 2
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   4.2.21. Synthese von (S,E)-3-(3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)acryloyl)-4-isopropyloxazolidin-2-on (91, CHB048)
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   4.2.22. Synthese von (S,E)-3-(3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)acryloyl)-4-benzyloxazolidin-2-on (99, SEM003)
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   4.2.23. Synthese von (S)-3-((R)-3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-enoyl)-4-phenyloxazolidin-2-on (102, CHB-037)
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   4.2.24. Synthese von (S)-3-((R)-3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-enoyl)-4-isopropyloxazolidin-2-on (103, CHB-049)
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   4.2.25. Synthese von (S)-3-((R)-3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-enoyl)-4-benzyloxazolidin-2-on (104, SEM-004)
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   4.2.26. Synthese von (S)-3-((2S,3R)-2-Azido-3-(4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)-methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-enoyl)-4-phenyl-oxazolidin-2-on (114, CHB050)
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   4.2.27. Synthese von (S)-3-((2S,3R)-2-Amino-3-(4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)-methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-enoyl)-4-phenyloxazolidin-2-on (118, CHB059)
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   4.2.28. Synthese von (2S,3R)-2-Azido-3-(4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-ensäuremethylester (120, CHB060)
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   4.2.29. Synthese von (2S,3R)-2-Amino-3-(4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-ensäuremethylester (122, CHB063)
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   4.2.30. Synthese von (2S,3R)-3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methyl-2-(4-nitrophenylsulfonamido)-hex-4-ensäure-methylester (124, CHB064)
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   4.2.31. Synthese von (6aR,9S,9aR)-7,7-Dimethyl-8-(4-nitrophenylsulfonyl)-2-tosyl-6,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2H-isoindolo[4,5,6-cd]indol-9-carbonsäu-remethylester (136, CHB065), (6aS,9S,9aR)-7,7-Dimethyl-8-(4-nitro-phenylsulfonyl)-2-tosyl-6,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2H-isoindolo[4,5,6-cd]-indol-9-carbonsäuremethylester (142, CHB-065), N-((6aS,10S,10aR)-7,7-Dimethyl-9-oxo-2-tosyl-6,6a,7,9,10,10a-hexa-hydro-2H-isochromeno-[5,6,7-cd]indol-10-yl)-4-nitrophenylsulfonamid (141, CHB128) und 2-(4-Nitrophenylsulfonamido)-2-
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   4.2.32. Synthese von (2S,3R)-2-Azido-3-(4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-ensäureethylester (65, CHB-020)
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   4.2.33. Synthese von (2S,3R)-2-Amino-3-(4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methylhex-4-ensäureethylester (67, CHB024)
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   4.2.34. Synthese von (2S,3R)-3-(4-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-5-methyl-2-(4-nitrophenylsulfonamido)-hex-4-ensäure-ethylester (38, CHB025)
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   4.2.35. Methode 1
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   4.2.36. Methode 2
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   4.2.37. Synthese von (6aR,9S,9aR)-7,7-Dimethyl-8-(4-nitrophenylsulfonyl)-2-tosyl-6,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2H-isoindolo[4,5,6-cd]indol-9-carbon-säureethylester (70, CHB026), (6aS,9S,9aR)-7,7-Dimethyl-8-(4-nitro-phenylsulfonyl)-2-tosyl-6,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2H-isoindolo[4,5,6-cd]-indol-9-carbonsäureethylester (71, CHB-026) und N-((6aS,10S,10aR)-7,7-Dimethyl-9-oxo-2-tosyl-6,6a,7,9,10,10a-hexahydro-2H-isochromeno-[5,6,7-cd]indol-10-yl)-4-nitrophenylsulfonamid (141, CHB-128)
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   4.2.38. Synthese von (6aR,9S,9aR)-7,7-Dimethyl-2-tosyl-6,6a,7,8,9,9a-hexa-hydro-2H-isoindolo[4,5,6-cd]indol-9-carbonsäureethylester (147, CHB-027) und (6aS,9S,9aR)-7,7-Dimethyl-2-tosyl-6,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2H-isoindolo[4,5,6-cd]indol-9-carbonsäureethylester (148, CHB027)
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   4.2.39. Synthese von 5-(1-Hydroxyethyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (155, CHB066)
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   4.2.40. Synthese von 5-(Cyclopropyl(hydroxy)methyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (156, CHB100)
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   4.2.41. Synthese von 5-(Cyclohexyl(hydroxy)methyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (157, CHB101)
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   4.2.42. Synthese von 5-(1-Hydroxy-2-phenylethyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (159, CHB108)
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   4.2.43. Synthese von 5-(Hydroxy(phenyl)methyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (158, CHB103)
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   4.2.44. Synthese von 5-((4-Chlorphenylamino)hydroxymethyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (160, CHB117)
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   4.2.45. Synthese von 4-Chlor-N-((2,2-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)-(hydroxy)methyl)benzensulfonamid (161, CHB-119)
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   4.2.46. Synthese von (6aR,11aS,11bR,Z)-10-(1-Hydroxyethyliden)-7,7-dimethyl-2-tosyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]-indol-9,11(6H,10H)-dion (164, CHB068) und (6aS,11aS,11bR,Z)-10-(1-Hydroxyethyliden)-7,7-dimethyl-2-tosyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyr-rolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (165, CHB068)
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   4.2.47. Synthese von (6aRS,11aS,11bR,Z)-10-(Cyclopropyl(Hydroxy)methyl-iden)-7,7-dimethyl-2-tosyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]-isoindolo[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (166, CHB107)
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   4.2.48. Synthese von (6aRS,11aS,11bR,Z)-10-(1-Hydroxy-2-phenylethyliden)-7,7-dimethyl-2-tosyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo-[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (169, CHB109)
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   4.2.49. Synthese von (6aRS,11aS,11bR,Z)-10-(Cyclohexyl(Hydroxy)methyliden)-7,7-dimethyl-2-tosyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]iso-indolo[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (167, CHB111)
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   4.2.50. Synthese von (6aS,11aS,11bR,Z)-10-(Hydroxy(phenyl)methyliden)-7,7-dimethyl-2-tosyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo-[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (170, CHB-115), (6aR,11aS,11bR,Z)-10-(Hydroxy(phenyl)methyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (171, CHB-116) und (6aS,11aS,11bR,Z)-10-(Hydroxy(phenyl)methyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-di
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   4.2.51. Synthese von (6aR,11aS,11bR,Z)-10-(1-Hydroxyethyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]indol-9,11 (6H,10H)-dion (CPA, 1, CHB069), (6aS,11aS,11bR,Z)-10-(1-Hydroxyethyl-iden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo-[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (all-trans-CPA, 173, CHB069) und (6aR,11aR,11bR,Z)-10-(1-Hydroxyethyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (iso-CPA
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   4.2.52. Synthese von (6aRS,11aS,11bR,Z)-10-(Cyclopropyl(Hydroxy)methyl-iden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo-[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (175, CHB113), (6aRS,11aS,11bR,Z)-10-(Cyclohexyl(Hydroxy)methyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetra-hydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]-indol-9,11(6H,10H)-dion (176, CHB112) und (6aRS,11aS,11bR,Z)-10-(1-Hydroxy-2-phenyl-ethyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]-isoindolo[4,5,6-cd]indol-9,11(6
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   4.2.53. Synthese von (6aR,11aRS,11bR,Z)-10-(1-Aminoethyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (182, CHB121)
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   4.2.54. Synthese von (6aR,11aRS,11bR,Z)-10-(1-Hydrazinylethyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]-indol-9,11(6H,10H)-dion (185, CHB122)
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   4.2.55. Synthese von (6aR,11aRS,11bR,Z)-10-(1-Hydroxylaminoethyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]-indol-9,11(6H,10H)-dion (183, CHB123)
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   4.2.56. Synthese von (6aRS,11aS,11bR,Z)-10-(1-(4-Chlorphenylamino)ethyl-iden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo-[4,5,6-cd]indol-9,11(6H,10H)-dion (186, CHB125)
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   4.2.57. Synthese von (6aRS,11aS,11bR,Z)-10-(1-(Methoxyamino)ethyliden)-7,7-dimethyl-6a,7,11a,11b-tetrahydro-2H-pyrrolo[1',2':2,3]isoindolo[4,5,6-cd]-indol-9,11(6H,10H)-dion (184, CHB126)
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   4.2.58. Synthese von (4R)-1-Methyl-4-(prop-1-en-2-yl)-7-oxabicyclo-[4.1.0]-hept-an-2-on (192, CHB001)
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   4.2.59. Synthese von (5R)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-5-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-anon (193, CHB002)
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   4.2.60. Synthese von (R)-3-(2,2-Dimethoxyethyl)-4-methylpent-4-ensäuremethyl-ester (194, CHB009)
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   4.2.61. Synthese von (R)-3-(2,2-Dimethoxyethyl)-4-methylpent-4-ensäure (195, CHB010)
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   4.2.62. Synthese von (R)-5-Oxo-3-(prop-1-en-2-yl)hexanal (200, CHB011)
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   4.2.63. Synthese von (R)-3-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-methoxy-N,4-dimethylpent-4-enamid (202, CHB086)
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   4.2.64. Synthese von (R)-4-(2,2-Dimethoxyethyl)-5-methylhex-5-en-2-on (198, CHB070)
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   4.2.65. Synthese von (R)-5-(Prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-enon (55, CHB012)
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   4.2.66. Synthese von (6S,5R)-6-Bromo-5-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-enon (207, CHB013)
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   4.2.67. Synthese von (5S,6S)-6-Brom-2-methyl-5-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-enon (208, CHB022)
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   4.2.68. Synthese von Kaliumtrifluoroisopropenylborat (204, CHB-004)
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   4.2.69. Synthese von 3-Isopropenylcyclohexanon (rac-206, CHB-005)
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   4.2.70. Synthese von 4-(Prop-1-en-2-yl)-tetrahydropyran-2-on (235, CHB052)
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   4.2.71. Synthese von 4-(2-Hydroxyethyl)-5-methylhex-5-en-2-on (rac-237, CHB-054) und 2-Methyl-4-(prop-1-en-2-yl)tetrahydro-2H-pyran-2-ol (rac-237, CHB-054)
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   4.2.72. Synthese von (S)-3-((R)-3-(2,2-Dimethoxyethyl)-4-methylpent-4-enoyl)-4-isopropyloxazolidin-2-on (244, CHB075)
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   4.2.73. Synthese von 3-((R)-5,5-Dimethoxy-2-methylpent-1-en-3-yl)-1-(4-meth-oxyphenyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäureethylester (247, CHB079)
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   4.2.74. Synthese von Glycinethylester (250, CHB088)
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   4.2.75. Synthese von 2Benzamidoessigsäuremethylester (252, CHB080)
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   4.2.76. Synthese von 2Benzamidoessigsäureethylester (253, CHB090)
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   4.2.77. Synthese von 2-Benzamido-2-bromoessigsäuremethylester (255, CHB-081)
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   4.2.78. Synthese von 2-Benzamido-2-bromoessigsäureethylester (256, CHB-092)
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   4.2.79. Synthese von [(E)-(R)-3-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-1-methoxy-4-methylpenta-1,4-dienyloxy]-trimethylsilan (260, CHB082)
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   4.2.80. Synthese von (R)-1-Benzoyl-4-isopropenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyridin-2,3-dicarbonsäuredimethylester (264, CHB130)
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   4.2.81. Synthese von 2-Benzamido-3-((R)-5,5-dimethoxy-2-methylpent-1-en-3-yl)bernsteinsäuredimethylester (261, CHB083)
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   4.2.82. Synthese von 2-Benzamido-3-((R)-5,5-dimethoxy-2-methylpent-1-en-3-yl)succinsäure-1-ethyl-4-methylester (262, CHB095)
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   5. Literaturverzeichnis