TY  - THES
A3  - Scherkenbeck, Jürgen
A3  - Mohr, Fabian
AB  - Pentacyclische Triterpene stellen aufgrund ihres starren Grundgerüsts eine strukturell anspruchsvolle Naturstoffklasse dar. Ziel dieser Arbeit war die gezielte chemische Modifikation von Betulin, Betulinsäure, Oleanol- und Ursolsäure zur Entwicklung neuer KRas4B-Inhibitoren. Durch Acylierungen, Amidkupplungen, Oxidationen und die Einführung von Phthalat-, Hydroxamsäure- und Tetrazolgruppen wurde eine Bibliothek funktionalisierter Derivate synthetisiert. Besonders Phthalat-Substituenten in Position 3 führten zu einer deutlichen Steigerung der Aktivität im GDP/GTP-Austauschassay (IC50-Werte bis in den nanomolaren Bereich gegen KRasG12D und im einstellig mikromolaren Bereich gegen KRasG12V). Glide-Docking- und Moleküldynamikstudien identifizierten eine bislang unbeschriebene allosterische Bindetasche an dem KRas4Ballo:SOS-Interface, in der die Dimethoxyphthalat-Derivate stabile Komplexe (Dockingscores bis -12.2 kcal/mol) bilden. Das zentrale Bindungsmotiv beschreibt die Chelatisierung des Mg2+-Ions durch einen Phthalat-Rest, während sich das Grundgerüst entlang der Rasallo-SOSRem-Interface anlagert. Dadurch wird die Tyr64Ras-SOSRem-Interaktion gestört, die für die Stabilisierung der aktiven SOS-Konformation verantwortlich ist. Durch die Störung dieser Wechselwirkung kann der GDP/GTP-Austausch nicht mehr stattfinden. Trotz begrenzter „drug-likeness“ markieren phthalatmodifizierte Triterpene einen vielversprechenden Ausgangspunkt für die Entwicklung strukturell distinkter, allosterischer Pan-Ras-Inhibitoren, die auch die schwer adressierbare KRasG12V-Mutante erfassen.
AU  - Benary, Gerrit Ernst
CY  - Wuppertal
DA  - 2026
DO  - 10.25926/BUW/0-1044
DP  - Bergische Universität Wuppertal
KW  - KRas4B
KW  - Pentacyclische Triterpene
KW  - Betulin
KW  - Betulinsäure
KW  - Oleanolsäure
KW  - Ursolsäure
KW  - neuer Bindungsmodus
KW  - allosterische Bindestelle
KW  - Rasallo-SOS-Interface
KW  - Unterbrechung der Tyr64(Rasallo)-SOS-Interaktion
KW  - Pentacyclic Triterpenes
KW  - Betulinic acid
KW  - Oleanolic acid
KW  - Ursolic acid
KW  - novel bindingmode
KW  - allosteric binding pocket
KW  - disruption of Tyr64(Rasallo)-SOS-Interaction
LA  - ger
N1  - Bergische Universität Wuppertal, Dissertation, 2026
PB  - Bergische Universität Wuppertal
SP  - 1 Online-Ressource (IX, 227 Seiten) : Illustrationen, Diagramme
T2  - Chemie
TI  - Neue Inhibitoren von onkogenem KRas4B auf Grundlage pentacyclischer Triterpene: Synthesen, biologische Daten und Mode of Action Untersuchungen
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:468-2-7309
Y2  - 2026-09-16T06:11:27
ER  -