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Zusammenfassung
  • Metallorganische Gold(I) Verbindungen sind bekannte Inhibitoren für das essenzielle Enzym Thioredoxin Reductase (TrxR), welches unter anderem in Mitochondrien auftritt. Besonders N-heterozyklische-Carbenkomplexe des Goldes sind dabei in den letzten Jahren mehr in den Fokus gelangt. Ziel der Forschung ist es dabei, eine solche Verbindung derartig zu modifizieren, dass damit möglichst selektiv Krebszellen angegriffen werden könnten. Durch die Flexibilität des Imidazolgrundgerüstes der NHC-Liganden öffnet sich eine Vielzahl an Möglichkeiten zur Funktio-nalisierung solcher Komplexe. Gold(I)-Mono-Carbenkomplexe sind dabei bereits weitläufig bekannt, sowohl als metallorgani-sche Katalysatoren, als auch auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften. Anders ist es jedoch bei Gold(I)-Bis-Carbenkomplexen, welche im Vergleich seltener sind. Besonders heteroleptische Gold(I)-Bis-Carbenkomplexe sind bisher kaum untersucht. Mittels einer modifizierten Variante der „schwache-Base-Route“ konnten wir eine Bibliothek an verschiedenen homo- und heteroleptischen Gold(I)-Bis-Carbenkomplexen mit bis zu vier ver-schiedenen Substituenten erstellen. Alle Komplexe wurden mittels NMR-Spektroskopie, Hoch-auflösungs-Massenspektrometrie (HRMS) und wenn möglich mittels Röntgen Einkristalldiffrak-trometrie charakterisiert.Die verwendeten Substituenten wurden auf Grund ihrer biologischen oder chemischen Eigen-schaften gewählt, unter anderem ihrer Fluoreszenz, Anreicherung in Zellen, Wasserlöslichkeit oder ihrer stabilisierenden Eigenschaften. Das beinhaltet Hydroxy-, Acetyl-, Anthracenyl-, Triphenylphosphonium- und Mesityl-Gruppen.Weiterhin wurden einige der Komplexe auf mögliche Postfuntkionalisierung getestet, besonders auf die Möglichkeit Verersterungsreaktionen an ihnen durchzuführen.Eine Auswahl der hergestellten Komplexe wurde auf eine mögliche biologische Aktivität an den drei Zelllinien HEPG2, A2780 und A2780cis getestet.Weiterhin wurden zu Vergleichszwecken zwei NHC-Tetraacetylthioglukose-Gold(I)-Komplexe als Analoge zu Auranofin hergestellt und ebenfalls auf ihre biologische Aktivität getestet.
Abstract
  • Organometallic gold(I) compounds, especially gold(I)-N-heterocyclic-carbene-complexes (NHCs), are known to act as an inhibitor for the enzyme Thioredoxin Reductase (TrxR), which is common-ly found in mitochondria. Modifying such a complex to target TrxR and increasing its selectivity opens a path for potentially new anticancer drugs. Due to the structural properties of the imid-azolium backbone, carbene-complexes present an ideal opportunity for multi functionalisation. While gold(I)-mono-carbene-complexes are widely known, both as organometallic catalysts and for their biological properties, gold(I)-bis-carbene-complexes, especially heteroleptic ones, re-main re-latively rare in comparison. By using a modified version of the classical “weak-base route” we were able to obtain a wide range of homo- and heteroleptic gold(I)-bis-carbene-complexes with up to four different N-substituents. All complexes were fully characterised by NMR spectroscopy, High-Resolution-Mass-Spectrometry and when possible single crystal X-ray diffraction.Functionalised substituents were chosen by their specific biological or chemical properties in-cluding fluorescence, accumulation in cellular targets, solubility in water or their stability. This included hydroxy-, acetyl-, anthracenyl-, triphenyl phosphonium- and mesityl-groups.Additionally some complexes were examined for the possibility of further functionalisation after the formation of a gold(I)-carbene-complex, especially esterification-reactions.A selection of the synthesized complexes were further tested for their in vitro cytotoxicity against three different cancer cell lines, namely HEPG2, A2780 and A2780cis. Furthermore two NHC-tetraacetylthioglucose-gold(I)-complexes, as analogues to the known drug Auranofin were synthesized for comparison and also tested for their biological activity against cancer cell lines.
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